I dieci anni del registro Italiano Donatori di Midollo Osseo

Prof. Giorgio Reali
Consulente scientifico Fondazione IBMDR
Coordinatore Commissione SIMTI per la tutela del donatore di midollo osseo

Sabato 2 ottobre, organizzato da ADMO Federazione Italiana, si è tenuto nella prestigiosa Sala Maestrale del Centro Congressi Magazzini del Cotone di Genova un Convegno internazionale per festeggiare i dieci anni di vita del Registro Italiano Donatori di Midollo Osseo, universalmente noto come IBMDR (Italian Bone Marrow Donor Registry). Tradizionalmente, infatti, si fa risalire al 1989 la data di nascita dell'IBMDR. In realtà, l'idea di istituire e gestire un registro italiano di donatori di midollo osseo era nata, qualche tempo prima, nel dr. Mario Barbanti (direttore, oggi, del Registro) e nell'estensore di questo articolo, dietro suggerimento dei colleghi ematologi (in particolare, del prof. Marmont e del dr. Bacigalupo del Centro Trapianti di Midollo Osseo di Genova) e dopo aver verificato che anche fra i pazienti italiani (e non poteva essere altrimenti, dato che le relative percentuali riconoscono una base genetica) soltanto uno su tre ritrovava nella famiglia il donatore di midollo "ideale", cioè il fratello totalmente compatibile per quelle caratteristiche del sistema HLA che sono alla base della riuscita (o, al contrario, del fallimento) di un trapianto. Già nel maggio 1986, in una riunione del Gruppo Collaborativo per la Tipizzazione Tissutale, GCTT (oggi, Associazione di Immunogenetica e di Biologia dei Trapianti o AIBT) tenutasi a Roma, il direttivo del Gruppo aveva affidato al Laboratorio di Istocompatibilità dell'Ospedale Galliera di Genova il compito di studiare e realizzare un software utile alla gestione di un registro donatori di midollo. L'incarico era stato assolto nei mesi immediatamente successivi e si era iniziato a iscrivere, su un primo abbozzo di registro, i nomi e le caratteristiche genetiche di alcuni familiari di pazienti, dopo averne ottenuto, ovviamente, il consenso firmato. Era necessario, peraltro, dare ufficialità al progetto. In primo luogo si è ottenuto che il Consiglio di Amministrazione degli Ospedali Galliera recepisse e approvasse l'istituzione del registro. Poi, in una serie di riunioni con le persone incaricate allo scopo dai rispettivi consigli nazionali, delle società mediche più interessate al problema - cioè, la Società Italiana di Ematologia (SIE), l'Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP), il Gruppo Italiano Trapianti di Midollo Osseo (GITMO), la già citata AIBT e la Società Italiana di Medicina Trasfusionale e di Immunoematologia (SIMTI) - si è conseguito il crisma scientifico. Così il programma Donazione di Midollo Osseo ha avuto reale inizio nel 1989 con la finalità di reperire cittadini italiani disponibili a offrire, in maniera volontaria, anonima e non retribuita, il proprio sangue midollare a favore di pazienti (italiani o stranieri) affetti da gravi malattie del sangue o del sistema immunitario, privi del fratello HLA identico e in condizioni cliniche tali da essere eleggibili a un trapianto con elevate probabilità di successo. Il primo e più arduo problema che il neonato Registro si è trovato a dover affrontare è stato quello economico. In carenza di un riconoscimento ufficiale da parte delle Autorità sanitarie sia centrali che regionali, riconoscimento richiesto a lungo e ripetutamente, senza apprezzabili risultati (quanto meno in fase iniziale) se si escludono parole di encomio e di incoraggiamento per il gravoso compito assunto, il Registro ha potuto avviare la propria attività grazie al supporto finanziario di alcune associazioni di volontariato, in particolare l'AIL (Associazione Italiana contro le Leucemie), ma, soprattutto, grazie all'apporto insostituibile di una fondazione svizzera, la Fondazione Limmat, che ha provveduto a sostenere la spesa di alcune borse di studio a laureati in biologia e a fornire la prima rete informatica. Nella storia dell'IBMDR si possono distinguere alcuni anni fondamentali. Nel 1989, l'Ente Ospedaliero delibera l'istituzione del Registro; l'Assessorato Regionale Ligure alla Sanità, nel prenderne atto, si congratula per tale fondazione ma sottolinea, nella nota pertinente, che il carico economico relativo deve ritagliarsi fra le pieghe del finanziamento generale dell'Ente. Nel 1990, si provvede a dare una compiuta e completa struttura organizzativa, istituendo presso l'Ospedale Galliera il Centro Nazionale di Coordinamento (CNC) del Registro e chiedendo alle Società scientifiche coinvolte la collaborazione di specifiche Commissioni Consultive. Sono così istituite: la Commissione GITMO, composta da ematologi appartenenti a strutture pubbliche dove vengono eseguiti trapianti, con il compito di certificare l'attività pregressa dei Centri Trapianti (CT) e dei Centri Prelievi (CP) che fanno richiesta di avvalersi dell'IBMDR, di stabilire i criteri di eleggibilità dei pazienti al Trapianto di Midollo Osseo (TMO), nonché di curare la sorveglianza clinica dei malati nel periodo post-trapianto; la Commissione SIMTI, composta da trasfusionisti, con il compito di stabilire i criteri di selezione dei volontari che desiderano diventare potenziali donatori, di provvedere alla loro tutela, nonché di curare la sorveglianza clinica del donatore nel periodo post-prelievo; la Commissione AIBT, composta da immunogenetisti, con il compito di precisare ampiezza, accuratezza e modalità delle tecniche per la tipizzazione delle caratteristiche HLA sia del paziente che del donatore, di delineare i reciproci requisiti di compatibilità e di curare gli studi genetici sulle popolazioni di malati e volontari. Praticamente nello stesso anno, il Registro acquisisce una dimensione sopranazionale collegandosi con analoghe organizzazioni estere, sia attraverso l'immissione dei dati genetici appartenenti ai donatori italiani nel Bone Marrow Donors Worldwide o BMDW (in pratica, il registro mondiale dei donatori, istituito da uno degli scopritori del sistema HLA, il professor Jon J. van Rood di Leiden, in Olanda), sia attraverso connessioni informatiche con registri di altri Paesi, in particolare con la Segreteria Europea dei Donatori (l'EDS, cioè l'European Donor Secretariat), la cui attivazione si è realizzata grazie a un finanziamento mirato della Comunità Economica Europea. Il 1993 segna una svolta molto rilevante nella vita dell'IBMDR. Sempre in carenza di un riconoscimento ufficiale da parte del Ministero della Sanità (e, conseguentemente, dei relativi finanziamenti) viene istituita la "Fondazione IBMDR" ad opera di ADMO Federazione Italiana e della Nazionale Italiana Cantanti, con il coinvolgimento dell'Ente Ospedaliero Ospedali Galliera. Il compito più importante della Fondazione è quello di sostenere economicamente l'IBMDR. Infatti, il suo primo e più rilevante intervento è stato quello di garantire una nuova sede al Registro, con la ristrutturazione e l'arredamento di locali messi a disposizione dall'Ente Ospedaliero. L'appoggio finanziario viene tuttora assicurato sia per la gestione di parte del personale sia per l'acquisizione di materiale d'uso corrente. Nel 1995, l'Ente Ospedaliero "Ospedali Galliera" viene riconosciuto "Ospedale di rilievo nazionale e di alta specializzazione": non è presunzione azzardare che tale riconoscimento è dovuto, in massima parte, alla gestione dell'IBMDR. E, in realtà, nel decreto pertinente viene sottolineato, al primo posto, il possesso dell'attività di coordinamento interregionale per il TMO. Nello stesso anno, a luglio, viene conseguito, con largo anticipo sui tempi prefissati, il primo ambizioso traguardo: grazie all'attività promozionale di ADMO e alla disponibilità dei cittadini italiani, si raggiungono i 100.000 iscritti. Anno "topico" per eccellenza il 1998 (e siamo, in definitiva, ai nostri giorni), quando viene firmato un accordo, previa approvazione del Governo degli Stati Uniti, fra l'IBMDR e l'NMDP (National Marrow Donor Program), il maggior registro nord-americano e il primo nel mondo per numero di iscritti (3 milioni). L'universo scientifico più avanzato e progredito riconosce validità ed efficienza al nostro Registro. Non solo: sempre nello stesso anno, finalmente, il Ministro della Sanità, con Decreto 25 novembre 1998, regola gli aspetti economici della "ricerca di un donatore non consanguineo di midollo osseo presso i registri esteri", liberando i pazienti di oneri finanziari e burocratici gravosi e recependo, al contempo, l'attività dell'IBMDR. Non siamo ancora al riconoscimento ufficiale ma si tratta, senza dubbio, di un notevole passo in questa direzione. Al proposito, va segnalato che alla Commissione "Affari Sociali" della Camera si sta discutendo, proprio in questi giorni, il testo unificato desunto da varie proposte di legge sulla istituzione ufficiale dell'IBMDR, testo già licenziato dalla Commissione "Sanità" del Senato. Il Congresso di Genova è stato illustrato dalla presenza di prestigiosi relatori sia stranieri che italiani e ha avuto il conforto di un vasto e attento pubblico. Di particolare rilevanza l'intervento della Dr.ssa Rosenmayer di Vienna, responsabile del registro austriaco, sulle caratteristiche dei diversi registri nei differenti paesi e sui criteri di tutela del donatore di midollo, quello della Dr.ssa Marry di Parigi, coordinatrice del registro francese, sull'assicurazione e garanzia di qualità nella gestione dei registri e quello del dr. Trucco (italiano, ma attivo a Pittsburg, negli USA) sulle strategie di tipizzazione dei volontari in un laboratorio di biologia molecolare che tratta circa un migliaio di campioni al giorno (!). Era assente, per sopraggiunti motivi familiari, il dr. Hansen del Centro Trapianti di Seattle (prima struttura a eseguire un TMO al mondo e anche la prima a eseguirne uno da donatore non consanguineo), ma non ha mancato di fornire agli atti la sua importante relazione sulle caratteristiche immunogenetiche da rispettare per una buona compatibilità fra donatori e riceventi non apparentati. Anche il contributo italiano è stato di notevole peso. La dr.ssa Sacchi, coordinatrice presso il Registro italiano, ha dettagliatamente riferito sull'attività dell'IBMDR; il prof. Ferrara di Genova ha parlato della tipizzazione molecolare di donatori e riceventi; il prof. Sirchia di Milano ha relazionato sull'attività del Gruppo Italiano per la raccolta e l'espansione, a fini trapiantologici, di cellule del cordone ombelicale (Gruppo noto come GRACE); la dr.ssa Lamparelli del Centro Trapianti di MO dell'Ospedale San Martino di Genova (il più importante e attivo dei Centri italiani di TMO) ha portato i dati relativi ai trapianti da donatore volontario effettuati nel suo reparto, mentre il dr. Lanino, dell'Istituto Gaslini di Genova, ha riportato i risultati dei TMO effettuati in Italia dai Centri pediatrici. Riferiamo, ora, desumendoli dalla relazione della dr.ssa Sacchi, i numeri relativi all'attività svolta in questi 10 anni di vita dall'IBMDR. Il numero dei donatori iscritti al registro italiano era, al 31 agosto 1999, di 260.165 volontari. Questo numero pone l'IBMDR al quarto posto fra i registri del mondo, molto vicino al registro inglese (il primo sorto al mondo) che conta 297.958 iscritti, anche se assai distante dal registro statunitense (con 2.843.997 volontari) o da quello tedesco (1.220.082 iscritti): da quanto sopra, si desume che l'IBMDR è il terzo registro europeo, sopravanzando nazioni con grandi tradizioni in campo sanitario, come Francia, Svezia, Olanda, Belgio, Spagna. Sempre al 31 agosto 1999, il BMDW riportava, per i 43 registri elencati, un totale generale di 5.931.135 donatori. Anche dal punto di vista qualitativo, l'IBMDR sta compiendo passi importanti. Globalmente, il numero dei donatori compiutamente tipizzati, indagati, cioè, non soltanto per gli antigeni di prima classe (quelli HLA-AB) ma anche per quelli di seconda classe (quelli HLA-DR), sono 81.712, classificando l'IBMDR al quinto posto nel mondo, dopo Stati Uniti, Gran Bretagna, Germania e Giappone. Meno felice la situazione se prendiamo in considerazione il numero di donatori tipizzati con tecniche di biologia molecolare, notoriamente molto più sofisticate e approfondite. Il numero si abbassa sensibilmente a soli 10.288 donatori studiati con queste metodiche. Ma è consolante constatare come negli ultimi due anni (1998 e 1999) lo studio sui nuovi donatori si stia sempre più affinando con l'impiego di tecniche sia sierologiche che biomolecolari, con lo scopo di meglio definire i fenotipi HLA dei volontari. Questa tendenza è chiaramente illustrata nella figura 1 (pag. 3). Altro aspetto qualificante del nostro registro è quello della sua "giovinezza": l'età media dei volontari iscritti è di 34 anni, ponendo così l'IBMDR fra i più "verdi" registri del mondo. Il fatto non è senza significato, nel senso che più è giovane l'età del donatore (ma anche quella del ricevente), migliore è, notoriamente, l'andamento clinico del trapianto. Questa particolarità viene segnalata nella figura 2 (pag 4), che indica, anche, la distribuzione fra i due sessi, praticamente sovrapponibile (49% maschi e 51% femmine). Anche l'età media dei volontari giunti alla donazione si attesta sui 34 anni (figura 3 pag. 4). Il numero totale dei trapianti effettuati utilizzando donatori italiani era, alla fine di settembre 1999, di 516 TMO, 311 dei quali a favore di pazienti italiani e 205 a favore di pazienti stranieri. La distribuzione del sesso fra i volontari giunti alla donazione non rispetta, invece, la parità esistente fra gli iscritti. Infatti, sono stati 325 i donatori (pari al 63%) e 191 le donatrici. Il motivo è noto: quando sono disponibili più donatori compatibili, viene operata una scelta preferenziale sui volontari maschi, dato che si sarebbe documentato un (anche se limitato) maggior rischio di complicanze nei TMO da donatore femmina. In genere, al volontario prescelto per un TMO viene richiesto di donare il proprio midollo per un determinato paziente e per una sola volta. Ma può succedere che, in seguito, al fallimento del primo trapianto, venga richiesta una seconda donazione. Questa viene effettuata con una raccolta di cellule staminali, da cui originano globuli rossi, globuli bianchi e piastrine (in una parola, le cellule progenitrici del sangue) o sempre dal midollo o mediante una raccolta dal sangue periferico con l'impiego di separatori cellulari (si parla, allora, di leucoaferesi). Ventidue donatori italiani hanno effettuato una seconda donazione: precisamente 18 si sono sottoposti a leucoaferesi e 4 a un ulteriore prelievo midollare. Al proposito, vale segnalare che, nel questionario post-donazione che l'IBMDR richiede di compilare ai volontari chi si sono sottoposti a prelievo, ben il 79% dei volontari si è dichiarato disponibile a una seconda donazione per il malato che ha ricevuto il loro midollo. Si tratta di una percentuale molto elevata, che ha pochissimi riscontri al mondo e dimostra la generosità dei volontari italiani. Nello stesso questionario viene richiesto di esprimere, anonimamente, le proprie impressioni e sensazioni dopo il dono e di fornire eventuali suggerimenti. Sono giunte 480 risposte sui 516 questionari distribuiti. La segnalazione più frequente è quella di una dolorabilità nella sede del prelievo che si protrae per 2-4 giorni, peraltro ben sopportata, come dimostrato dall'ampia disponibilità dei donatori a un secondo dono. Rare, ma imbarazzanti, le lamentele circa una carente assistenza nel breve periodo di ricovero ospedaliero o, ancora, quelle su scarse informazioni ricevute al momento della selezione. Passando ad altro argomento, vogliamo segnalare come l'esperienza di dieci anni di attività ci permetta di fornire i dati circa la probabilità di reperire, al momento dell'attivazione, almeno un donatore compatibile: chiaramente, questa chance è andata aumentando via via che si incrementava il numero degli iscritti. La figura 4 (pag. 5), riporta le diverse probabilità in rapporto alle caratteristiche fenotipiche HLA, suddividendo i donatori in AB-compatibili, ABDR-compatibili e in ABDRB1*-compatibili (intendendo, con questa sigla, donatori compatibili sulla base di tipizzazioni a livello biomolecolare) e permette anche un confronto fra i dati del registro italiano e quelli di tutti i registri mondiali (dati desunti, ovviamente, dal Bone Marrow Donors Worldwide). La probabilità di trovare un donatore AB-compatibile è, in Italia, molto elevata (95%), praticamente sovrapponibile a quella mondiale (98%). Il riscontro cambia, e sensibilmente, se ricerchiamo un donatore ABDR-compatibile dato che passiamo dal 45% italiano all'81% del BMDW (percentuale quasi doppia, ma si deve considerare che il pool mondiale è circa 25 volte maggiore). Ancora più sensibile la differenza nel caso di donatori ABDRB1*-compatibili (5% contro 33%). Come si può facilmente dedurre da quanto precedentemente illustrato, l'attività dell'IBMDR si basa essenzialmente sulla collaborazione internazionale fra tutti i registri mondiali. La figura 5 (pag. 6) sintetizza i dati pertinenti a questa attività collaborativa riportando la destinazione dei 205 prelievi di midollo effettuati a donatori italiani per pazienti stranieri e la provenienza dei 309 prelievi ricevuti da donatori stranieri. Si può notare che Germania, Francia e Stati Uniti sono le nazioni verso le quali si è indirizzato il maggior numero di sangue midollare italiano, mentre sempre Germania e Stati Uniti e, in questo caso, Inghilterra sono le nazioni di provenienza dei volontari che hanno fornito il maggior numero di donazioni di midollo per pazienti italiani. Per concludere, un accenno agli obiettivi che l'IBMDR si pone per il futuro. Il primo intento da raggiungere è l'emanazione di una legge specifica per definire compiti e ruolo del registro nazionale, per delineare i requisiti del potenziale donatore di midollo e per tutelarlo in maniera idonea e compiuta, garantendogli una copertura assicurativa congrua e contemplando pure la retribuzione per le inevitabili assenze dal lavoro. Come accennato in precedenza, proprio in questi giorni si stanno discutendo, nelle sedi preposte, tali disposizioni legislative e ci auguriamo che questa volta si giunga a una loro approvazione. Ancora, appare indispensabile perseguire una sempre più approfondita compatibilità fra donatore e ricevente, utilizzando al meglio le acquisizioni che l'immunogenetica continua a offrire ai ricercatori, al fine di assicurare al paziente trapianti di midollo qualitativamente sempre migliori. L'ultimo sforzo che tutti gli attori coinvolti nel programma Donazione di Midollo Osseo da Volontario debbono compiere è quello di abbreviare i tempi della ricerca, offrendo così al paziente, affetto da una patologia ematologica grave e privo del donatore consanguineo, la possibilità di giungere rapidamente a un TMO che può consentirgli la guarigione e, conseguentemente, la vita.

(da Admo Notizie n.13 - Dicembre 1999)

La commissione GITMO MUD

Dott. Alberto Bosi
Responsabile Servizio Trapianti di Midollo Osseo, Cattedra di Ematologia, Ospedale Policlinico "Careggi" di Firenze
Coordinatore della Commissione MUD